神経軸索スフェロイドおよび色素性グリアを伴う成人発症白質脳症患者におけるCSF1R新規変異の同定と機能解析

Persistent ID (NDL): info:ndljp/pid/11123998

Material type: 博士論文

Author: 三浦, 健

Publisher: 新潟大学

Publication date: 2018-03-23

Material Format: Digital

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Name of awarding university/degree: 新潟大学,博士（医学）

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Digital

Material Type: 博士論文
Title: 神経軸索スフェロイドおよび色素性グリアを伴う成人発症白質脳症患者におけるCSF1R新規変異の同定と機能解析
Author/Editor: 三浦, 健
Publication, Distribution, etc.: 新潟大学
Publication Date: 2018-03-23
Publication Date (W3CDTF): 2018-03-23
Alternative Title: 神経軸索スフェロイドおよび色素性グリアを伴う成人発症白質脳症患者におけるCSF1R新規変異の同定と機能解析
Identification and Functional Characterization of Novel CSF1RMutations in Patients with ALSP
Degree grantor/type: 新潟大学
Date Granted: 2018-03-23
Date Granted (W3CDTF): 2018-03-23
Dissertation Number: 甲第4395号
Degree Type: 博士（医学）
Conferring No. (Dissertation): 甲第4395号
Text Language Code: jpn
Subject Heading: CSF1R
ALSP
神経軸索スフェロイド形成を伴う遺伝性びまん性白質脳症
HDLS
ハプロ不全
NMD
Note (General): 神経軸索スフェロイドおよび色素性グリアを伴う成人発症白質脳症（Adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia: ALSP）は，コロニー刺激因子1受容体遺伝子（Colony stimulating factor 1 receptor:CSF1R）の変異を原因とする．既報例における全ての病的変異は，CSF1Rのチロシンキナーゼドメイン（Tyrosine Kinase Domain:TKD）をコードする配列を含むエクソン12〜22に同定されている．本研究は，ALSPと臨床診断された成人発症大脳白質脳症患者におけるCSF1R変異の同定，および同定した新規CSF1R変異の病原性を明らかにすることを目的とする．ALSPの臨床診断基準を満たした61人の患者において，CSF1Rの全エクソン及び周辺のイントロン配列について遺伝子解析を行った．CSF1R遺伝子解析により2つの新規フレームシフト変異，5つの新規ミスセンス変異，2つの既知のミスセンス変異，1つの既知のミスセンスバリアントを同定した．この内8つがTKDに存在した．フレームシフト変異（p.P104LfsTer8）およびミスセンスバリアント（p.H362R）は，細胞外ドメインに位置していた．フレームシフト変異によるCSF1Rハプロ不全の有無を検討するため末梢血白血球由来RNAを用いた逆転写(Reverse Transcript: RT) -PCR解析を行った．RT-PCR解析によりp.P104LfsTer8変異はナンセンス介在性mRNA分解（Nonsense-mediated mRNA decay:NMD）を引き起こすことが示唆された．次に，野生型及び変異型CSF1Rを発現する培養細胞を用いてリガンド依存性に生じるCSF1Rの自己リン酸化の有無を調べた．培養細胞を用いた機能アッセイでは，TKD内の変異はいずれもCSF1Rの自己リン酸化を示さなかった．細胞外ドメインに位置するp.H362Rバリアントは野生型と同等の自己リン酸化を呈し，病的変異ではない可能性が示唆された．TKDをコードする領域外に病的と考えられるCSF1R変異を同定した．ALSPが臨床的に疑われる患者においては，CSF1Rの全翻訳領域について遺伝子解析を考慮する必要がある．
学位の種類: 博士（医学）. 報告番号: 甲第4395号. 学位記番号: 新大院博（医）甲第794号. 学位授与年月日: 平成30年3月23日
新大院博（医）甲第794号
開始ページ : 1
終了ページ : 22
Persistent ID (NDL): info:ndljp/pid/11123998
https://dl.ndl.go.jp/pid/11123998
Collection: 障害者向け資料
Collection (Materials For Handicapped People:1): テキストデータ
Collection (particular): 国立国会図書館デジタルコレクション > デジタル化資料 > 博士論文
https://dl.ndl.go.jp/collections/A00014
Acquisition Basis: 博士論文（自動収集）
Date Accepted (W3CDTF): 2018-08-03T23:36:01+09:00
Date Created (W3CDTF): 2019-08-05
Format (IMT): application/pdf
Access Restrictions: 国立国会図書館内限定公開
Service for the Digitized Contents Transmission Service: 図書館・個人送信対象外
Availability of remote photoduplication service: 可
Periodical Title (URI): http://hdl.handle.net/10191/50447
Data Provider (Database): 国立国会図書館 : 国立国会図書館デジタルコレクション
https://dl.ndl.go.jp