加齢性黄斑変性治療を標的とした点眼剤の製剤化検討に関する研究

• Material Type: 博士論文
• Title: 加齢性黄斑変性治療を標的とした点眼剤の製剤化検討に関する研究
• Author/Editor: 森, 泰裕
• Author Heading: 森, 泰裕
• Publication Date: 2023-12-27
• Publication Date (W3CDTF): 2023-12-27
• Alternative Title: Formulation study of eye drops for treatment of age-related macular degeneration
• Degree Grantor: 九州⼯業大学
• Date Granted: 2023-12-27
• Date Granted (W3CDTF): 2023-12-27
• Dissertation Number: 甲第388号
• Degree Type: 博士（情報工学）
• Text Language Code: jpn
• Subject Heading: 点眼剤; 加齢性黄斑変性; 後眼部移行; 乳剤; PK/PD
• Target Audience: 一般
• Note (General): 九州⼯業⼤学博⼠学位論⽂ 学位記番号：情工博甲第388号 学位授与年⽉⽇: 令和5年12⽉27⽇; 令和5年度
• DOI: 10.18997/0002000369; https://doi.org/10.18997/0002000369
• Persistent ID (NDL): info:ndljp/pid/13521516; https://dl.ndl.go.jp/pid/13521516
• Collection: 障害者向け資料
• Collection (Materials For Handicapped People:1): テキストデータ
• Collection (particular): 国立国会図書館デジタルコレクション > デジタル化資料 > 博士論文; https://dl.ndl.go.jp/collections/A00014
• Acquisition Basis: 博士論文（自動収集）
• Date Accepted (W3CDTF): 2024-04-05T22:42:21+09:00
• Format (IMT): application/pdf
• Access Restrictions: 国立国会図書館内限定公開
• Service for the Digitized Contents Transmission Service: 図書館・個人送信対象外
• Availability of remote photoduplication service: 可
• Periodical Title (URI): https://doi.org/10.18997/0002000369; http://hdl.handle.net/10228/0002000369
• Data Provider (Database): 国立国会図書館 : 国立国会図書館デジタルコレクション; https://dl.ndl.go.jp

• Summary, etc.: 近年、加齢黄斑変性（AMD）などの後眼部疾患の患者数が増加しており、後眼部を標的とした薬物療法が注目されている。加齢性黄斑変性の薬物治療には、血管新生抑制薬（抗VEGF抗体）やステロイド薬の硝子体注射が主流となっている。しかし、硝子体注射は侵襲的であり、数カ月毎に投与する必要があるため、眼内炎などの副作用や患者の精神的な負担が大きな問題となっている。これら後眼部疾患を治療するための非侵襲的投与である点眼剤を開発することで、患者の負担を軽減し、治療の選択肢を提供することができる。また後眼部疾患治療を標的とした点眼剤の薬理評価にはラットやウサギなどの小動物が使用されるが点眼後の後眼部薬物濃度に全身循環からの薬物送達の影響があり、全身循環からの薬物移行を除いた局所薬物移行による薬理効果を評価することは困難である。本研究は、後眼部治療を目的とした抗VEGF活性を有するチロシンキナーゼ阻害剤を用いた点眼剤の製剤化を介して後眼部治療に適した剤型を選定することを目的とした。さらに、後眼部疾患治療用点眼剤の局所移行による薬理効果を予測するために網脈絡膜濃度と薬理効果の関係性（PK/PD相関）を評価した。 後眼部を標的とした点眼液として脂質ナノ粒子を用いた製剤が報告されている。そこで抗VEGF活性を有するチロシンキナーゼ阻害剤であるレンバチニブを脂質ナノ粒子化し、その後眼部移行性を検討した。脂質ナノ粒子の形状を変化させる検討を行ったところ、特殊な添加剤や調製方法を要さず、リン脂質に非イオン性界面活性剤を添加することだけで、球状のナノ粒子とディスク状のナノ粒子を得ることができた。レンバチニブを含有させたナノ粒子製剤の後眼部移行性を評価したところ、非イオン性界面活性剤で可溶化した水性製剤が最も移行性が高かった。しかしレンバチニブは速やかに網膜から消失することから、有効薬物濃度を維持することが困難であり、AMD治療には適さないと考えた。 そこで薬物をレンバチニブから抗VEGF活性を有するチロシンキナーゼ阻害剤の候補薬物であったTAK-593に変更し検討を行った。TAK-593はヒマシ油への溶解度が高いことから、乳剤を中心に処方検討を行った。さらに、TAK-593乳剤の眼内移行性を向上させることを目的として、粘稠剤の検討を行い、得られた乳剤の後眼部移行性を評価した。 TAK-593乳剤は一般的な増粘剤（HPMC、MC、PVA、アルギン酸ナトリウム）を添加すると不安定（クリーミング）化したが、キサンタンガムでは安定な乳剤を得ることができた。キサンタンガムを配合したTAK-593乳剤を点眼すると、投与眼の後眼部濃度が非投与眼より高く、局所移行によって網膜に送達していることが明らかとなった。 新規に開発したTAK-593点眼液の薬理効果を、ラットにおけるレーザー誘発脈絡膜血管新生（CNV）モデルで評価したところ、0.06%濃度のTAK-593点眼剤は抗VEGF抗体製剤であるアイリーア(R)（アフリベルセプト）の86%の有効性を示した。レーザー誘発CNVモデルは病理組織的に病態を模倣できていることから、ヒトでも有効性が期待できた。しかし小動物での薬理モデルは、全身循環を介した後眼部への薬物移行の影響を受けるため、全身循環を介した薬物移行の影響が低いヒトでの有効性を見積もることが難しい。そこで、PK/PD相関を解析し、局所移行量から薬理効果を見積もることとした。 ウサギを用いた移行性試験、薬理試験（VEGF誘発血管網膜柵破綻モデル）の結果を用いて、受容体占有率理論に基づきPK/PD相関を解析したところ、PK/PDの回帰直線を得た。この回帰直線を用いてTAK-593点眼液の局所移行量での薬理効果を予測することが可能となり、0.06%TAK-593点眼液はアフリベルセプトの41%の有効性を示し、ヒトにおいてもAMD治療に有効な薬理効果を示すことが期待できた。 本研究の結論として、レンバチニブやTAK-593などの膜透過性の高い薬物は可溶化や乳剤化によって高い後眼部移行性を示し、AMD治療効果が期待できる濃度を後眼部に送達することができた。さらに、薬理試験と移行性試験の結果を基に解析したPK/PD回帰直線を用いることで局所移行量による薬理効果を見積もることができ、TAK-593点眼剤はヒトにおいてもAMD治療効果が期待できることが示唆された。このことから、TAK-593点眼剤は既存のAMD治療法（硝子体内注射）よりも低侵襲的な治療方法として期待できる。さらに、このPK/PDを用いた解析の提案は後眼部疾患治療用点眼剤のヒトでの薬理効果を評価する上で重要な知見となると考えられた。
• DOI: 10.18997/0002000369; https://doi.org/10.18997/0002000369
• Format (IMT): application/pdf
• Source: fulltext; https://kyutech.repo.nii.ac.jp/record/2000369/files/jou_k_388.pdf
• Access Restrictions: インターネット公開
• Data Provider (Database): 国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）; https://irdb.nii.ac.jp
• Original Data Provider (Database): 九州工業大学 : キューテイカー

Table of Contents

第1章 緒論 | 第2章 レンバチニブ点眼剤の処方設計 | 第3章 TAK-593点眼剤の処方設計 | 第4章 TAK-593点眼液の局所移行による薬理効果の推定 | 第5章 総括