The study of palliative therapy for intranasal tumors in dogs

• Material Type: 博士論文
• Title: The study of palliative therapy for intranasal tumors in dogs
• Author/Editor: 圓尾, 拓也
• Author Heading: 圓尾, 拓也
• Publication Date: 2013-10-28
• Publication Date (W3CDTF): 2013-10-28
• Alternative Title: 犬の鼻腔腫瘍における緩和療法に関する研究
• Degree grantor/type: 麻布大学
• Date Granted: 2013-10-28
• Date Granted (W3CDTF): 2013-10-28
• Dissertation Number: 乙第428号
• Degree Type: 博士(獣医学)
• Conferring No. (Dissertation): 乙第428号
• Text Language Code: eng
• Target Audience: 一般
• Note (General): 犬の鼻腔腫瘍は予後不良であり、無治療での生存期間は3ヵ月前後とされている。頭頸部は重要臓器が占めるため、拡大切除は困難なことが多く、放射線治療が選択される。鼻腔腫瘍も例外ではなく、放射線治療が有効とされている。従来、本疾患に対する放射線治療としては、治療効果が高い頻回照射（最大20回照射）が推奨されている。しかしながら、従来法では動物に強い侵襲がかかり、さらには時間と費用がかさむにもかかわらず、生存期間は1年前後と満足のいくものではない。さらに、放射線障害により終末期の生活の質を低下させることがある。加えて、従来の放射線治療には頭部の保定が必須であるが、どの方法でも固定に時間を要する。本研究の目的は、犬の鼻腔腫瘍の治療法の問題点を解決し、新しい緩和療法を提案し、それにより治療効果と罹患動物の生命予後を改善させることである。そこで本研究では、放射線治療を正確に実施するために必須である新しい頭部固定法の提案と評価、放射線治療については照射方法の工夫と外科との組み合わせについて検討し、さらには光線力学療法の安全性と有効性について検討を行った。第１章 鼻腔腫瘍の放射線治療では、正確かつ再現性の高い頭部の固定が重要である。歯科用モールディング、バキュームピロー、プラスチックマスクなどを用いた固定法は正確であるものの複雑である。また、各症例で準備する必要があるとともに治療中の腫瘍の大きさの変化により作り直す必要に直面する。そこで、どの個体でも使用可能な簡便なバイトブロック型固定装置を改良し、2つの新しい固定装置を作成した。以前に報告したバイトブロック型固定装置（デバイスA）の天板上側に溝をつけ犬を背腹ポジションで使用する固定装置（デバイスB）と、天板下側に溝をつけ犬を腹背ポジションで使用する固定装置（デバイスC）である。この3つの固定装置に対して固定に要する時間を測定するとともに固定誤差についてCTを撮影した。実験には5頭の健康なビーグルを使用し、各装置について各5回実施した。その結果、デバイスA、B、Cの固定に要する時間は、それぞれ3.3分、1.5分、2.4分であり、溝をつけることで、固定に要する時間の短縮が図られた（デバイスBでは50％以上の減少）。さらに、CTによる3次元の誤差は、デバイスA（中央値1.3 mm）と比べてデバイスC（中央値0.6 mm）では、有意に改善した（p < 0.001）。以上のことから、固定装置に犬歯を保定する溝をつけることで、固定に要する時間が短くなるとともに頭部が安定し、再現性の高い保定が可能となった。（Vet Radiol Ultrasound [in press]） 第２章 鼻腔腫瘍の放射線治療は、頻回照射が基本とされている。しかしながら、頻回の治療を実施しても生存期間中央値は12～15ヵ月とされ篩骨浸潤のあるものでは中央値7ヵ月とされている。頻回照射は、月～金曜日の週5回照射を4週間にわたり実施するが、症例にとっても動物にとっても負担がかかる。そこで、毎週1回、合計4回の照射を実施することとした。また、感受性の高い眼球の放射線障害を軽減するために眼瞼より頭側とそれより尾側とに分割した多門照射を用いることで眼球を含む周囲組織の放射線障害を軽減することを目的として実施した。実施した症例は63頭で、そのうち57頭は4分割照射を実施していた。1回線量の中央値は8Gy（幅、5-10Gy）、総線量中央値32Gy（幅、10-40Gy）であった。臨床症状の改善は63頭中53頭（84.1％）で得られた。生存期間中央値は197日(幅、2–1,080日)であった。篩骨破壊のあるものとないものでの生存期間中央値はそれぞれ163日、219日であったが有意差は認められなかった。単変量解析では、生存期間に関連する因子は認められなかった。放射線障害は、1例（1.6％）で治療終了後1年において鼻腔皮膚瘻を認めたが、大部分はVRTOG分類でグレード1（もっとも軽度）であり、許容できるものであった。以上のことから、一時的ではあるが、症状の緩和効果を得られるとともに無治療と比べて延命できることが示唆された。また、篩骨破壊のある犬では、放射線障害を減らすうえで有用な方法である可能性が示唆された。（J Vet Med Sci 73: 193-197） 以上の成績から、少分割照射で眼をよけることにより重篤な合併症を減らすことが可能となったものの生存期間が短いことから、第3章ではさらに治療を検討した。第３章 放射線治療は外科手術との併用で治療効果が増すことがわかっている。しかしながら、犬の鼻腔腫瘍では多くの報告で頻回照射との併用効果が否定されている。少分割照射での報告はないが、少分割照射単独での治療成績は生存期間中央値が7ヵ月と短いことから、延長を期待して少分割照射（28-32Gy/4分割/4週間）の実施後に病巣内切除を試みた。腫瘍のステージ分類はアダムスら（1998年）のものを用い、ステージ3についてはさらにサブステージa（腫瘍は眼窩に浸潤を認めない）とサブステージb（腫瘍が眼窩に浸潤を認める）に分類した。治療は14頭で実施し、ステージ1が3頭、ステージ2が1頭、ステージ3aが2頭、ステージ3bが3頭、ステージ4が5頭であった。病巣内切除は、6頭で放射線治療終了後1～2ヵ月で実施し、残りの8頭は放射線治療終了時に同時に実施した。5頭では切除術後に肉眼的腫瘍の残存が確認された。腫瘍の再発は9頭でみられ、肉眼的腫瘍が残存していた5頭はすべて含まれていた。再発は治療後1～5ヵ月（中央値3ヵ月）であり、再発は篩骨付近で多く認められた。晩発障害として慢性鼻炎（3頭）と鼻腔皮膚瘻（2頭）が発生した。単変量解析では、腫瘍のステージが軽いこと（I-IIIa; p<0.001）と再発がないこと（p<0.001）が、予後良好な因子であった。ステージ1、2および3aでは、生存期間中央値は18.5ヵ月であった。以上のことから、ステージ1、2および3aでは、本治療により局所制御効果の改善を得られる可能性があり、放射線治療単独と比べて、効果的であると考えられた。しかし、合併症が多いこと、費用が掛かることから、頻回照射に勝るとは考えられなかった。 以上のことから、ステージの軽い動物でのみ少分割放射線治療と病巣内切除が有効であったが、合併症が多く認められた。両者の併用は互いの欠点を補完するために実施し、病巣内切除は、放射線治療では対処が難しい肉眼病変をコントロールすることが可能であり、放射線治療は、辺縁の顕微鏡学的病変をコントロールすることが可能であると考えられている。しかしながら、少分割照射では総線量が低いことからコントロールできる組織が少なく、利点は少ないと考えられた。そこで、同じような効果を期待して、第4章ではアクリジンオレンジ（AO）を用いた光線力学療法が実施可能かどうか検討した。第４章 AOは光増感効果とともにX線増感効果があるとされている。医学分野では腫瘍を切除したのちに局所投与が行われている。しかしながら、局所投与では深部の組織への浸透は不十分であり、効果を高めるためには、全身投与が好ましいと考えられる。そこで、本研究の目的は、犬に対してAO（0.1 mg/kg）の静脈投与による短期的な安全性について評価を実施した。ビーグル犬5頭を用い、投与前に身体検査、血液検査、血液生化学検査、血清AO濃度測定を実施した。また、血液検査と血液生化学検査については、AO投与後、1日、3日、7日、30日に実施した。血清AO濃度は、AOを30秒かけて橈側皮静脈から投与し、0, 7.5, 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300分後に採血を行った。その結果、観察期間中に臨床徴候に変化はなく光線過敏症も見られなかった。血液検査及び血液生化学検査でも異常値は検出されなかった。AO投与後、血清濃度は直ちに低下し、投与後2時間で検出限界（5ng/mL）以下となった。以上のことから、AO（0.1mg/kg）の静脈投与は短期的には安全であった。しかしながら長期的な影響は明らかではないことから、悪性腫瘍を持ち生存期間が短いと予測される動物にのみ使用するべきであると考えられた。（Int J Appl Res Vet Med 10: 164-168） 第５章 犬において、AOが安全であることが確認されたため、犬鼻腔腫瘍に対して、腫瘍の病巣内切除を行うとともに、局所にAO溶液を投与し、光線力学療法、低線量（5Gy）のX線照射を実施した。オーナーの承諾が得られたものに対してはAOの静脈投与を実施することとした。また、放射線治療と病巣内切除を実施したものでは篩骨付近からの再発が多かったことから、篩骨浸潤のあるものでは、篩骨に対して電子線による術中照射を併用した。本治療法は、4頭で実施し、そのうち1頭は少分割照射と病巣内切除を実施した例で、治療後1ヵ月で術野の吻側に腫瘍が発生し、その治療から22ヵ月後に尾側の篩骨付近から腫瘍が発生したため、合計5カ所に対して実施した。3か所はステージ1であり、2か所はステージ4（篩骨破壊あり）であった。5か所すべてでAO光線力学療法と低線量X線照射を実施し、ステージ4の2か所では篩骨の追加照射（15Gyもしくは25Gy）を実施した。再発は2頭でみられ、4ヵ月後、7ヵ月後であり、1頭は8ヵ月で他の治療法を実施するまで、もう1頭は13ヵ月の時点でフォローに失敗したが生存が確認されている。放射線治療と病巣内切除で再発したものに対して実施した1頭は、本原稿執筆時、吻側部が33ヵ月、篩骨付近が9ヵ月にわたり制御が可能であった。また、残る1頭は、執筆時点で8ヵ月であり再発兆候もなく生存中である。合併症としては、少分割照射と病巣内切除をすでに行っていた1例では、放射線障害として乾性角結膜炎、白内障、慢性鼻炎、皮膚鼻腔瘻を認めたものの、他の3頭では、一時的な皮下気腫、鼻出血と鼻炎であった。以上のことから、本治療法は1回の実施で終了するという簡便な方法であるにもかかわらず、フォローアップ期間中央値は9ヵ月（幅、8～33ヵ月）を得ることができるとともに合併症も軽微であり、鼻腔腫瘍の緩和治療として、有効である可能性が示唆された。また、篩骨浸潤があるものでも治療成績が改善する可能性が示唆された。 以上のことから、本研究により、犬の鼻腔腫瘍に対する簡便な固定法を考案することができた。また、少分割照射は篩骨破壊のあるものでは負担が少なく好ましい可能性があることを明らかにした。さらに少分割照射と病巣内切除は、ステージの低いもので生存期間の延長が示唆された。また、AO 0.1mg/kgの全身投与は犬において安全であり、AO療法と術中放射線治療を組み合わせは、持続する合併症は鼻炎のみであり、篩骨浸潤のある場合でも生存期間の延長が可能であることが示唆された。このことにより、犬の鼻腔腫瘍に対して治療回数を減らしつつ合併症の少ない治療の可能性が示唆された。; Intranasal tumors in dogs generally carry a poor prognosis, and radiation therapy is considered necessary for significantly increased survival time. Surgical resection alone does not improve survival time because complete removal of the tumor is usually impossible because of anatomic location and advanced disease at the time of diagnosis. For this reason, radiotherapy alone has been considered the standard treatment of choice. An ideal head-immobilization method provides a high level of accuracy and reproducibility in the immobilization. Various head-immobilization methods have been published and are excellent in terms of accuracy; however, these methods are complicated to use and labor intensive. This study describes 2 new bite-block-type head-immobilization devices designed for greater stability and reduced vertical variation. The device designed in our previous study (“the bite-block-type head-immobilization device”; Device A) was modified by creating a groove on the upper surface of the horizontal plate (Device B) for a stable ventral?dorsal position or on the underside of the horizontal plate (Device C) for a stable dorsal?ventral position. These 3 devices were objectively compared with respect to setup time and accuracy of computed tomography (CT) images by 2 independent authors. Five healthy male beagles were used in this study. For each device, the setup time and variation in the coordinates were measured 5 times in each dog. The median setup time for Devices A, B, and C was 3.1, 1.6, and 2.3 min, respectively, suggesting that the groove modifications were able to reduce setup time (in Device B, by at least 50%). Moreover, three-dimensional analysis of CT images revealed that the measurement variability of Device A (median, 1.3 mm) was significantly higher than that of Device C (median, 0.6 mm; p < 0.001). Collectively, our results showed that use of a bite-block-type head-immobilization device with a groove improves setup time and head-immobilization accuracy. A fractionated radiation-therapy protocol is considered suitable for intranasal tumor in dogs. However, even with this protocol, median survival time is 12?15 months, and only 5?7 months in dogs with cribriform plate destruction. Further, dogs are treated daily from Monday to Friday with a fractionated protocol, which is demanding both for dogs and owners. The object of this study was to evaluate hypofractionated multiportal field and two-portion (rostral and caudal portions divided by the eyelid) radiation therapy in canine nasal tumor. Sixty-three dogs underwent multiportal hypofractionated radiation therapy. The radiation field was divided into rostral and caudal portions by the eyelid. Treatments were performed 4 times in 57 dogs. The median irradiation dose/fraction was 8 Gy (range, 5?10 Gy); the median total dose was 32 Gy (10?40 Gy). Improvement of clinical symptoms was achieved in 53 (84.1%) of 63 cases. Median survival time was 197 days (range, 2?1080 days). There was no significant difference between median survival time with and without destruction of the cribriform plate before radiotherapy (163 and 219 days, respectively). No other factors were related to survival according to a univariate analysis. All radiation side effects, except one, were Grade I according to the Veterinary Radiation Therapy Oncology Group (VRTOG) classification. No dog required treatment for dermal side effects. One dog (1.6%) developed an oronasal fistula 1 year after completion of radiation therapy. This radiation protocol may be useful in reducing radiation side effects in dogs with cribriform plate destruction. Despite recent advancement of radiation treatment machines, the median survival time of dogs with intranasal tumor typically does not exceed a year when treated with hypofractionated radiation therapy alone. In this retrospective study, we evaluated dogs treated with hypofractionated radiotherapy (28?32 Gy/4 fractions/4 weeks) followed by surgical resection. Subjects were staged according to the modified WHO staging protocol proposed by Adams et al. (1998), and the author further subclassified Stage III into substage a (no tumor extension in the orbit) and substage b (orbital involvement). Of 14 dogs, 3 were Stage I, 1 was Stage II, 2 were Stage IIIa, 3 were Stage IIIb, and 5 were Stage IV. Surgery was performed 1?2 months after the completion of radiation therapy in 6 dogs and immediately following the final radiation treatment in 8 dogs. Residual macroscopic tumor was still present after the surgical resection in 5 dogs. Tumor recurrence was noted in 9 dogs, including all the dogs with macroscopic residual tumors (median time to recurrence was 3 months). Observed late side effects were chronic rhinitis (n = 3) and nasocutaneous fistulae (n = 2). Univariate analysis indicated that tumor stage (I-IIIa; p < 0.001) and no recurrence (p < 0.001) had significant positive associations with survival time. In Stages I, II, and IIIa, the median disease-free interval was 18.5 months. The author concluded that this combination therapy might lead to improved durations of local tumor control and survival in dogs with Stages I, II, and IIIa intranasal tumors. The aim of combined radiotherapy and surgery is to resolve the disadvantages of the individual treatments; however, hypofractionated radiotherapy has a low total dose and the effect on tumor reduction is small. Hypofractionated radiotherapy followed by surgical resection was effective only in low-stage cases, and there was a high rate of complications. It was hypothesized that macroscopic resection with photodynamic therapy (PDT) would achieve comparable results and might decrease complications. Acridine orange (AO) has been used for PDT. In human medicine, it has been used locally after cytoreductive surgery. However, local administration of AO solution does not appear to result in penetration into deep tissues. Therefore, in invasive tumors, systemic administration of AO is useful. The purpose of this study was to evaluate the short-term safety of intravenous administration of AO (0.1 mg/kg) in dogs. Five beagles were used in this study. Initial evaluation (control) consisted of a physical examination, complete blood count (CBC), serum chemistry, and serum AO concentration. Clinical signs were observed every day for 1 month. CBC and serum chemistry were obtained 1, 3, 7, and 30 days after AO administration. Serum AO concentrations were measured 0, 7.5, 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, and 300 min after 0.1 mg/kg AO was administered into the cephalic vein over 30 s. All dogs showed no clinical signs for 30 days. No photosensitivity was noted. All CBC and serum chemistry results were within normal limits. After intravenous injection of AO (0.1 mg/kg), serum AO level decreased rapidly and was below the detection limit (5 ng/mL) 2 h after injection. These results show that intravenous administration of 0.1 mg/kg AO is safe on a short-term basis. Systemic administration of this drug should be limited to dogs with malignant tumors and a short life-span, because the long-term effects of systemic AO are unknown. The author described a treatment protocol involving macroscopic tumor resection and intraoperative AO-PDT together with low-dose photon irradiation (5 Gy) of the tumor bed and, if the cribriform plate was damaged, high-dose electron irradiation of the cribriform plate. Four dogs were treated, including 1 dog that had previously received hypofractionated radiotherapy followed by surgical resection. In the latter dog, tumor recurrence was detected in the cranial part of the surgical site 1 month after completion of the therapy and in the caudal part of the surgical site 23 months after the completion of the first therapy. The tumor stage of all dogs in the study was I in 3 tumors and IV (cribriform plate destruction) in 2 tumors. All 5 tumors underwent AO-PDT and low-dose photon irradiation; in addition, the 2 tumors that had stage IV cancer received cribriform irradiation (15 or 25 Gy). Recurrence was detected in 2 of 4 dogs at 4 and 7 months after the therapy; 1 of 2 dogs underwent another treatment at 8 months, and the other dog was lost to follow-up at 13 months. One dog did not show recurrence after 7 months of therapy at the time of writing this case series. The other dog did not show recurrence after 33 months at the rostral tumor site, and after 11 months at the caudal tumor site, at the time of writing this case series. Median follow-up period was 11 months (range, 7?33 months), and side effects were mild (subcutaneous emphysema, rhinitis, and nasal bleeding), except for one case where hypofractionated radiotherapy had already been performed. Thus, this combination treatment may increase survival time of dogs with macroscopically resectable intranasal tumors without severe side effects. Supplemental cribriform irradiation may control the tumors. The author presents 5 important conclusions from the combined results of this study. First, improved stability and decreased vertical variation may be obtained with the two new bite-block-type head-immobilization devices. Second, hypofractionated multiportal field and two-portion (rostral and caudal portions divided by the eyelid) radiation therapy for canine intranasal tumors may reduce side effects and suit dogs with cribriform plate destruction. Third, hypofractionated radiotherapy followed by surgery may significantly improve survival time in dogs in early stage (Stages I, II, and III with subcutaneous involvement only) compared with hypofractionated radiotherapy alone; however, chronic infection and nasocutaneous fistulae are common complications. Fourth, systemic administration of AO (0.1 mg/kg) in dogs is safe on a short-term basis. Fifth, the combination of macroscopic tumor resection and intraoperative AO-PDT together with low-dose photon irradiation (5 Gy) of the tumor bed may increase survival time in dogs with macroscopically resectable intranasal tumor. Moreover, if the cribriform plate or nasal turbinate around the cribriform plate is destroyed, supplemental cribriform irradiation may control the local tumor. Thus, as a result of this study, the author developed a simplified positioner and proposed treatment options for dogs with intranasal tumors, which might be less demanding on dogs and owners.
• DOI: 10.14944/00003432; https://doi.org/10.14944/00003432
• Persistent ID (NDL): info:ndljp/pid/8951862; https://dl.ndl.go.jp/pid/8951862
• Collection: 障害者向け資料
• Collection (Materials For Handicapped People:1): テキストデータ
• Collection (particular): 国立国会図書館デジタルコレクション > デジタル化資料 > 博士論文; https://dl.ndl.go.jp/collections/A00014
• Acquisition Basis: 博士論文（自動収集）
• Available (W3CDTF): 2015-03-03
• Date Accepted (W3CDTF): 2015-02-03T05:25:05+09:00
• Date Created (W3CDTF): 2014-01-16
• Format (IMT): PDF
• Access Restrictions: 国立国会図書館内限定公開
• Service for the Digitized Contents Transmission Service: 図書館・個人送信対象外
• Availability of remote photoduplication service: 可
• Periodical Title (URI): http://dx.doi.org/10.14944/00003432; http://id.nii.ac.jp/1112/00003432/
• Data Provider (Database): 国立国会図書館 : 国立国会図書館デジタルコレクション; https://dl.ndl.go.jp

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